متلازمة دوبين جونسون
متلازمة دوبين جونسون هي اضطراب نادر ومزمن في استقلاب البيليروبين، ويتميز بارتفاع مستوى البيليروبين في الدم المرتبط وغير المرتبط، وبتلون الكبد بشدة ووجود خلايا صبغية غير طبيعية في خلايا الكبد
وصفت متلازمة دوبين جونسون لأول مرة عام 1954 وبشكل مستقل من قبل سبرينز ونيلسون، وتزيد فيها نسبة البيليروبين المرتبط في الدم بسبب خلل في الصبغي 10q24 الذي يؤثر على بروتين ناقل الأنيون العصبي متعدد الأنواع (cMOAT)، ولكنها لا ترتبط بانحلال الدم
لا يوجد ارتفاع في مستويات الإنزيمات الكبدية الأخرى، وتوجد ضعف في إفراز البيليروبين المرتبط من الكبد إلى القنوات الصفراوية الكبدية
اعراض متلازمة دوبين جونسون
تصاحب متلازمة دوبين جونسون اليرقان، وهو تغير لون الجلد وبياض العينين. في معظم الأشخاص، يظهر اليرقان في بداية البلوغ أو أثناء المراهقة. اليرقان هو العلامة الأكثر شهرة لمتلازمة دوبين جونسون، ولكن بعض الناس قد يعانون من الضعف، وآلام في العضلات، والغثيان، أو الإقياء. في معظم المصابين بمتلازمة دوبين جونسون، تتراكم الرواسب في الكبد، لكنها لا تؤثر على وظيفته، وتجعل الكبد يظهر باللون الأسود في الصور الطبية.
بشكل نادر، يحدث اليرقان بعد الولادة لدى أشخاص يعانون من متلازمة دوبين جونسون. يمكن للأطفال المصابين أن يعانوا من تضخم الكبد وإفراز كمية كبيرة من الصفراء (الركود الصفراوي). ومع تقدم هؤلاء الأطفال في العمر، تختفي مشاكل الكبد لديهم وعادة لا يعانون من مشاكل صحية في وقت لاحق وتكون المتلازمة غير ظاهرة
شيوع متلازمة دوبين جونسون
إن مدى شيوع متلازمة دوبين جونسون غير معروف. يبدو ان هذه المتلازمة شائعة جدا في اليهود الإيرانيين والمغاربة الذين يعيشون في إسرائيل، حيث يتأثر فرد بين كل 1300 فرد. بالإضافة إلى ذلك، يتم تشخيص العديد من الأشخاص اليابانيين بمتلازمة دوبين جونسون. لكن هذه المتلازمة تبدو أقل شيوعا في الشعوب الأخرى
اسباب متلازمة دوبين جونسون
تتسبب متلازمة دوبين جونسون بتغيرات في جين يعرف باسم ABCC2. يوفر جين ABCC2 التعليمات لإنتاج بروتين ينقل أجزاء محددة من الخلايا ويخرجها من الجسم. هذا البروتين ينقل البيلروبين من خلايا الكبد إلى المرارة (سائل هضمي يتم إفرازه من الكبد). يتم إنتاج البيلروبين عند تدمير الكريات الحمراء ويعطي لونا برتقاليا
الطفرات في جين ABCC2 ينتج بروتين ليس لديه القدرة أو لديه نشاط منخفض في نقل المواد بشكل فعال خارج الخلايا. تؤثر هذه الطفرات في الجين بشكل كبير في نقل البيلروبين إلى الصفراء. كنتيجة لذلك، يتراكم البيلروبين في الجسم ويسبب الاصفرار وبياض العينين لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة دوبين جونسون. الكبد الأسود يكون موجود عادة لدى الأفراد المصابين بتراكم مواد مختلفة يتم نقلها عادة خارج الكبد عن طريق البروتين الناتج من جين ABCC2
النمط الوراثي
يكون المتلازمة وراثية متنحية، مما يعني أن ظهورها يتطلب وجود نسختين من الجين الطافر، ويجب أن يحمل كلا الأبوين نسخة من الجين الطافر دون ظهور أي أعراض للمرض
التشخيص التفريقي
توجد حالة أخرى من فرط البيليروبين المترافق في الدم وهي متلازمة روتر، ولكن لا يوجد أي فرط في التصبغ في الخلايا الكبدية في هذه المتلازمة، ويمكن أن يؤدي التصوير الخاطئ للمرارة أو عدم وجود حصى فيها إلىتشخيص خاطئ بأنها حصوات في المرارة.
غالبًا ما يشير ارتفاع نسبة بيليروبين في الدم إلى وجود مرض كبدي شديد لأسباب مختلفة. يسبب تليف الكبد الصفراوي الأولي اليرقان وتضخم الطحال الكبدي، ولكن هناك أيضًا حكة ملحوظة واختبار أضداد ذاتية إيجابية عادةً.
تشخيص متلازمة دوبين جونسون
يجب الاشتباه في التشخيص لدى المرضى الذين يعانون من فرط بيليروبين الدم المترافق المعزول (أي دون تغييرات في أنشطة إنزيم الكبد) في حالة عدم وجود أي حالة تعفن أو شذوذ بالموجات فوق الصوتية للكبد أو دواء محتمل للتدخل. في هذا السياق، عادة ما يتم تشخيص نمط إفراز الكوبروبرفيرين البولي المميز (أي نسبة مرتفعة من الكوبروبرفيرين الأول (أكثر من 80 ٪) مع مستوى كوبروبرفيرين الكلي الطبيعي)، التصوير المطول للكبد قد يكون مفيدًا أيضًا.
يمكن الحصول على التشخيص النهائي عن طريق التحليل الجزيئي لجين ABCC2. وعلى الرغم من أن الدراسات النسيجية تسمح أيضًا بالتشخيص النهائي، إلا أن خزعة الكبد لا تجرى بشكل منهجي بالنظر إلى الطبيعة الغازية للإجراء، إلى جانب التشخيص الحميد للمرض
الفحوص المجهرية
- الفحص المجهري: تكشف الدراسات عن وجود العديد من حبيبات الصبغ البنية الداكنة التي تتشكل بشكل أساسي في منطقة الوسط كبوليمرات الأدرينالين الاستقلابية، ومع ذلك، فإن كمية الصبغة تختلف من شخص لآخر، وقد لا يعاني بعض أفراد الأسرة من تصبغ اليرقان في الكبد، وقد يكون الكبد طبيعيًا من الناحية النسيجية في بعض الأحيان
- تصوير المرارة عن طريق الفم
تنظير الكبد
- يكون مستوى FBC مثل LFTs عادةً، بينما يرتفع مستوى البيلروبين
- يتم زيادة مستوى الكوبروبرفيرين البولي مع زيادة محددة في نسبة الكوبروبرفيرين الأول إلى الكوبروبرفيرين الثالث، وهذه سمة مرضية لمتلازمة دوبين جونسون، حيث يتم إخراج الكوبروبرفيرين الأول عادة في الصفراء والكوبروبرفيرين الثالث في البول. قد يكون هناك تأخير في زمن البروثرومبين، حيث يعاني مجموعة فرعية من المرضى أيضا من نقص في العامل السابع. قد يكون الجينان متقاربين معا على الصبغي رقم 1
- سيظهر فحص تنظير البطن للكبد أنه يظهر بلون داكن مع ترسب صبغة تشبه إلى حد كبير الميلانين.
- عادةً ما لا تظهر مخططات المرارة عن طريق الفم. وتظهر فحوصات النظائر المشعة الكبدية الصفراوية صورة مكثفة وطويلة للكبد، مع صورة متأخرة جدًا أو غائبة للمرارة.
الفرق بين متلازمة دوبين جونسون ومتلازمة روتر
تجرى هذه التشخيصات عندما يرتفع نسبة البيليروبين المترافق المستمر أو المتقطع في الدم ويحدث اليرقان، وتكون وظيفة الكبد طبيعية
- متلازمة دوبين جونسون : تكمن المشكلة في بروتين نقل الأنيون العضوي المتعدد الثاني (MRP2)، والذي يؤدي إلى ضعف قدرة الخلايا الكبدية على نقل البيلروبين المرتبط أو المترافق إلى الأقنية الصفراوية. يحدث اختلاف في الامتصاص والاقتران في السياق السريري، وينتقل المرض بشكل جسدي متنحي، لذلك يجب الحصول على تاريخ عائلي إيجابي
- متلازمة روتر : يكمن الخلل في امتصاص البيلروبين المترافق وتخزينه، والناقلان الناقصان هما: OATP1B1 الذي ينتج عن طريق جين SLCO1B1 و OATP1B3 الذي ينتج عن طريق جين SLCO1B3، ويتم استقلاب الأحماض الصفراوية بشكل طبيعي، بحيث لا يحدث ركود صفراوي
بعض الاختلافات التي تساعد على التمييز بين هاتين الحالتين
- أنماط إفراز البروموسلفوفثالين
- نتائج HIDA cholescintigraphy
- مستويات الكوبروبرفيرين البولي الأول والثالث
- تتكون اتحادات البيليروبين في نمط المصل من monoglucuronide و diglucuronide
- يتم توفير التنميط الجيني السريري لـ MRP2 و SLCO1B1 و SLCO1B3.
علاج متلازمة دوبين جونسون
هاتان الحالتان لا تحتاجان إلى علاج، ومع ذلك يمكن علاجهما باستخدام عوامل صفراوية مثل UDCA لتقليل تراكم المرارة لدى الأطفال المصابين بمتلازمة دوبين جونسون. هذا المرض ليس خطيرا ويتطلب فقط تشخيصا دقيقا لتجنب الإجراءات التشخيصية غير الضرورية. لا يحدث في هذا المرض فشل كبدي أو تليف كبدي، ويمكن تناول الفينوباربيتال لفترة قصيرة لتقليل مستوى البيلروبين المرتبط في الجسم.