ما هو الجلوتامات

يعد الجلوتامات الناقل العصبي الأكثر وفرة في دماغنا والجهاز العصبي المركزي، وهو يشارك فعليا في كل وظيفة دماغية مثيرة. عموما، يزيد الناقل العصبي المثير من احتمالية الإثارة للخلايا العصبية، التي يعمل عليها لتوليد النبض العصبي.

عند حدوث جهد محتمل، يتم تفعيل العصب وفي هذه الحالة، يكون شبيها إلى حد ما بإكمال دائرة كهربائية تحدث عند تشغيل مفتاح الضوء. ونتيجة لتفعيل الخلايا العصبية، تنتشر الرسالة في جميع أنحاء الدائرة العصبية. وتشير التقديرات إلى أن أكثر من نصف المشابك في الدماغ تفرز الجلوتامات، مما يجعلها الناقل العصبي السائد المستخدم في اتصالات الدوائر العصبية.

والجلوتامات هو أيضا مقدمة استقلابية لناقل عصبي آخر يسمى GABA (حمض جاما أمينوبوتيريك) ، وGABA هو الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي ، لذا فإن الناقلات العصبية المثبطة هي في الأساس الوجه الآخر للعملة ، فهي تقلل من احتمالية إطلاق الخلايا العصبية التي تعمل عليها.

وظائف الجلوتامات

في الدماغ ، تشكل مجموعات الخلايا العصبية دوائر عصبية ، تقوم بوظائف محددة صغيرة النطاق ، على سبيل المثال ، تكوين واسترجاع الذاكرة ، وترتبط هذه الدوائر العصبية ببعضها البعض ، لتشكيل شبكات دماغية واسعة النطاق ، والتي تقوم بوظائف أكثر تعقيدًا ، على سبيل المثال ، السمع ، الرؤية ، الحركة.

من أجل جعل الخلايا العصبية الفردية تعمل معًا عبر هذه الشبكات ، هناك حاجة إلى نوع من التواصل بينها ، وتتمثل إحدى طرق تحقيق ذلك في جزيئات الرسائل الكيميائية ، التي تسمى الناقلات العصبية ، ويلعب الجلوتامات دورًا بارزًا في الدوائر العصبية المرتبطة باللدونة المشبكية ، ولها القدرة على تعزيز أو إضعاف الإشارة بين الخلايا العصبية بمرور الوقت لتشكيل التعلم والذاكرة ، كما تلعب دور رئيسي في مجموعة فرعية من اللدونة تسمى التقوية طويلة المدى (LTP).

بسبب هذه الأدوار وغيرها، فإن نظام الجلوتاميترجيك يحمل أهمية قصوى في إشارة ومعالجة المعلومات بشكل سريع في الشبكات العصبية، حيث تلعب إشارات الجلوتامات دورًا بالغ الأهمية في مناطق الدماغ، بما في ذلك القشرة الحصينية والحصين، وهما عاملان أساسيان للوظيفة المعرفية.

و يتم التعبير عن مستقبلات الجلوتامات على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي ، ليس فقط في الخلايا العصبية ، ولكن أيضًا في الخلايا الدبقية ، والخلايا الدبقية (أو الخلايا العصبية أو الخلايا الدبقية ببساطة) هي خلايا دماغية غير عصبية توفر الدعم والحماية للخلايا العصبية.

نظرًا لأنه الجزيء الرئيسي الذي يساعد على التحفيز العصبي، فإن الجلوتامات هي الوسيط الأساسي للإدراك والعواطف والمعلومات الحسية والتنسيق الحركي، وترتبط بنشاط معظم أنظمة الناقلات العصبية الأخرى، ولكن الجلوتامات ليست المركب الأمثل.

يتطلب الاتصال بالغلوتاماتيك تركيزات صحيحة من الغلوتامات التي يتم إطلاقها في المواقع المناسبة لفترة زمنية قصيرة جدًا، وأقل من ذلك يؤدي إلى ضعف التواصل، وأكثر من ذلك يمكن أن يكون سامًا عصبيًا وقد يؤدي إلى تدمير الخلايا العصبية والشبكات العصبية.

الناقل العصبي الغلوتامات ومبدأ المعتدل

إن إشارات الغلوتامات هي مثال على ما يشار إليه أحيانا باسم (مبدأ الدب الذهبي) في قصة خيالية، حيث تناسب درجة الحرارة الصحيحة لطعم الدب الذهبي ثلاثة أوعية من العصيدة، إحداها باردة جدا والأخرى ساخنة جدا والثالثة درجة الحرارة المناسبة لتلك العصيدة، وهذه الفكرة تستخدم على نطاق واسع في العلوم المعرفية لتحديد الكمية الصحيحة.

وفي مجال العلوم المعرفية، يمكن أن يعبر هذا المبدأ عن عملية حيث يكون للناقل العصبي (أو الدواء) نفسه خصائص تثبيطية وتحفيزية، ويمكن أن ينطبق أيضا على المواقف التي تكون فيها التحفيز ضئيلا جدا أو كثيرا جدا لنفس جزيء الإشارة، والتي تؤدي إلى استجابات غير مثلى، ولكن كمية متوسطة منها تسفر عن استجابات صحيحة.

عند التفكير في الأشياء التي تتبع مبدأ Goldilocks، يجب تجنب التفكير بالأسود والأبيض أو التفكير السيء، والتركيز على النطاق المناسب والمبلغ الملائم الذي يؤدي إلى النتائج الأفضل.

توليف الجلوتامات وإشاراته وتنظيفه

تمتلك الناقلات العصبية العديد من الخصائص المشتركة ، الأول هو أنه يتم تصنيعها (أي صنع أو إنشاء) في الخلايا العصبية ، بعد ذلك ، يتم نقلها إلى مناطق بالقرب من نهاية الخلايا العصبية ، (الحويصلات المشبكية بالقرب من الطرف النهائي للخلايا العصبية) ، حيث يتم تخزينها حتى الحاجة إليها.

يحدث هذا بمثابة استعداد للإشارة، حيث يتم إطلاق الناقل العصبي من الخلايا العصبية المرسلة للرسالة في الفضاء بين الخلايا العصبية (المشقوق المشبكي)، بحيث يمكن للناقل العصبي الاندماج والربط بالمستقبلات على الخلايا العصبية المستقبلة للرسائل.

وبعد إرسال هذه الإشارة ، يتم تنظيف المسافة بين الخلايا العصبية ، بحيث يمكن جعلها جاهزة في المرة القادمة ، والتي تحتاج إلى إرسال رسالة ، ويتم تحقيق ذلك عن طريق امتصاص الناقل العصبي ، في خلية حتى يمكن إعادة استخدامه (إعادة التدوير) ، و / أو من خلال تحطيم (تحطيم وتعطيل) الناقل العصبي في الفضاء خارج الخلايا.

كيفية حدوث الجلوتامات

لا يعبر الغلوتامات الحاجز الدموي الدماغي ، ويجب تصنيعه في الخلايا العصبية من جزيئات البناء ، أي السلائف ، والتي يمكن أن تصل إلى الدماغ ، وفي الدماغ  الجلوتامين هو لبنة البناء الأساسية للجلوتامات ، فيقوم مسار التخليق الحيوي الأكثر انتشارًا ، بتكوين الغلوتامات من الجلوتامين باستخدام إنزيم يسمى الجلوتاميناز .

والإنزيمات هي محفزات يتم استخدامها لتسهيل تفاعلات كيميائية حيوية محددة، وتحمل عادة أسماء تنتهي بـ (ase)، والإنزيمات المساعدة هي أجزاء من إنزيمات معينة، والعديد من الإنزيمات المساعدة تكون مشتقة من الفيتامينات.

الجلوتامين هو أكثر الأحماض الأمينية العشرين وفرة، ويستخدمه الجسم لبناء البروتينات. يمكن أن يتم إنتاجه في الجسم، وبالتالي يعتبر غير ضروري. يتم تصنيع وتخزين معظم الجلوتامين في العضلات. في ظروف معينة مثل الإجهاد الشديد، قد يحتاج الجسم إلى كمية أكبر مما يمكنه إنتاجه. وبناء على ذلك، اعتبر الجلوتامين من قبل العديد من العلماء حمض أميني أساسي مشروط. وهو واحد من القليل من الأحماض الأمينية التي يمكنها عبور حاجز الدماغ مباشرة. وبالتالي، يمكن استخدام تجمع الجلوتامين في العضلات لدعم الدم.

يمكن إنتاج الجلوتامات من الجلوكوز من خلال مسار التمثيل الغذائي، الذي يبدأ بتحويل الجلوكوز إلى البيروفات (وهي عملية تسمى تحلل السكر)، ثم تتبع البيروفات دورة حمض الكربوكسيل (TCA) (وتسمى أيضا دورة كريبس أو دورة حمض الستريك)، وتشكل دورة TCA العديد من المتوسطات الهامة.

واحدة من المركبات الوسيطة هي α-ketoglutarate (α-KG)، ومن الممكن استخدام α-KG لإنتاج الغلوتامات. يستخدم إنزيم يسمى ديهيدروجيناز الغلوتامات، ويعمل فيتامين B3 (NAD)+ كمساعد للإنزيم. يقوم هذا الإنزيم بتحويل الغلوتامات إلى α-KG، ويمكن للإنزيم نفسه أيضا تحويل الغلوتامات إلى α-KG. وبفضل هذا الإنزيم، يتم تحويل الغلوتامات وα-KG بشكل مستمر إلى بعضهما البعض.

يتم بناء المسارات الابتنائية من جزيئات الوحدات الأصغر، وتنقسم المسارات التقويمية إلى وحدات أصغر.

تنقل الناقلات العصبية، بما في ذلك الغلوتامات، المعلومات من الخلايا العصبية (المرسلة) إلى الخلايا العصبية (المستقبلة) الأخرى (المستلمة) داخل الدوائر العصبية. وبعد التوليف، يتم نقل الغلوتامات إلى الحويصلات المشبكية، باستخدام ناقلات الغلوتامات الحويصلية.

ويحدث هذا النقل (والتخزين) في الخلايا العصبية المرسلة للرسائل ، تحسبًا للحاجة إلى إرسال رسائل الجلوتامات في المستقبل ، ويتم تخزين الغلوتامات في هذه الحويصلات ، حتى يؤدي النبض العصبي إلى إطلاق الجلوتامات في الشق المشبكي ، أي الفراغ بين الخلايا العصبية ، ويبدأ عملية الإشارات بوساطة المستقبل.

تستجيب الخلايا العصبية التي تحتوي على مستقبلات الجلوتامات إلى الجلوتامات في الشق المشبكي، وهناك نوعان عامان من مستقبلات الغلوتامات، أحدهما يسمى مستقبلات أيونوتروبيك ويسمح بدخول الأيونات المشحونة كهربائيا (مثل الصوديوم أو الكالسيوم) إلى الخلية عند ارتباطها بالجلوتامات.

وهناك ثلاث فئات من مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية :
1- N-methyl-D-aspartate (NMDA)
2-  α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA )
3- مستقبلات kainate.

أما النوع الثاني من المستقبلات فيرتبط بالجزيئات التي تنشط مسارات الإشارات داخل الخلايا بعد ارتباطها بالغلوتامات. وتعرف هذه المستقبلات بمستقبلات G المقترنة بالبروتين أو الاستقلاب، وتقوم مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluR) بتعديل الانتقال المشبكي (أي اتصال الخلايا العصبية) من خلال تنظيم نشاط مجموعة متنوعة من القنوات الأيونية، بما في ذلك مستقبلات الغلوتامات الأيونية، وأيضا مستقبلات الناقلات العصبية الأخرى.

المرحلة التالية من النقل العصبي هي التنظيف ، ويعتمد التشوير على التغيرات النسبية وليس المبالغ المطلقة ، وفي غرفة هادئة قد تكتشف الأذن البشرية الهمس ، ففي ملهى ليلي صاخب قد لا يسمع صيحة. تعمل الناقلات العصبية على مبدأ مماثل ، تنتج الاندفاعات القصيرة من الغلوتامات استجابات.

ولكن ، حتى تحدث أفضل استجابة بأقل كمية من الغلوتامات ، يجب أن تكون المسافة بين الخلايا العصبية معادلة لغرفة هادئة ، ويتبع الغلوتامات أيضًا مبدأ Goldilocks ، قليل جدًا والإشارات داخل الشبكات العصبية هي أقل من المستوى ، ولكن الكثير منها يمكن أن يكون سامًا عصبيًا ، لهذه الأسباب  يجب إزالة الجلوتامات في الفضاء خارج الخلية بين الخلايا العصبية ، بشكل مستمر.

عادةً ما يكون تنظيف الناقل العصبي مزيجًا من :
يتم نقل بعض الناقل العصبي مرة أخرى إلى الخلايا .
2-  تعطيل تنشيط الناقل العصبي ، الذي يبقى طافيًا في الفراغ بين الخلايا. ، في حين أن أولى هذه العمليات تنطبق على الغلوتامات ، لا يوجد نظام تثبيط إنزيمي للغلوتامات في الفضاء خارج الخلية ، وهذا يعني أن الغلوتامات يمكن أن تتفاعل مع مستقبلاتها باستمرار ، حتى تنتشر أو يتم تناولها بواسطة الناقلات الخلوية لإعادة استخدامها ( إعادة التدوير).

الجلوتامات والتقوية طويلة الأمد

تعد الجلوتامات ومستقبلاتها عناصر مركزية في تكوين الذاكرة واسترجاعها بسبب دورها في الآلية الخلوية الرئيسية للذاكرة والتعلم المعروفة باسم التقوية الطويلة الأمد (LTP).

LTP هو شكل من أشكال اللدونة المشبكية، وهو مصطلح يشير إلى العمليات البيوكيميائية التي تجعل المشابك تستجيب لأنماط النشاط، سواء عن طريق تقوية الاستجابة للنشاط المتزايد أو عن طريق الضعف استجابة لانخفاض النشاط، وLTP هو عنصر التعزيز المستمر للذاكرة، إنها واحدة من الآليات الخلوية الرئيسية التي تحدد كيفية تشفير الدماغ للذاكرة.

ويحدث تعزيز التوصيلات العصبية طويلة المدى في العديد من مناطق الدماغ المشاركة في عمليات الذاكرة، بما في ذلك القشرة المخية الحديثة، اللوزة الدماغية، التي تتلقى الإشارات، ولكن هناك بحث واسع في الحصين، إذ تلعب الإشارات الشاملة للجلوتامات الدور الأكبر، لذا فإن النقطة الأساسية هي أن الغلوتامات تمكن الخلايا العصبية من ربط المعلومات.

سمية الجلوتامات

أحد الجوانب المتناقضة على ما يبدو في الانتقال العصبي للغلوتاميتيرج ، هو أنه ضروري لتطور الدماغ ووظيفته ، كما أنه سام عند حدوثه بشكل مفرط ، وهو تأثير يُعرف باسم سمية استثارة الغلوتامات ، ففي الدماغ السليم ، يتم تخزين كل الغلوتامات تقريبًا (99.99٪) داخل الخلايا ، ويتم إطلاقه بكميات صغيرة فقط عند الحاجة لإنتاج استجابة إشارة.

لأن الإشارة هي حدث قائم على التغيير ، فإن الخلايا العصبية والخلايا النجمية تفرغ الفراغ خارج الخلية من الغلوتامات بين هذه الإشارات ، ولكن ، إذا أدت الظروف إلى مستويات عالية من الغلوتامات ، في الشق المشبكي ، فقد يتسبب ذلك في تنشيط مفرط لمستقبلات NMDA (أي الكثير من إثارة الجلوتامات).

يمكن أن يؤدي التحفيز المستمر لمستقبلات NMDA إلى زيادة مستويات الكالسيوم داخل الخلايا العصبية بشكل مفرط، وذلك عن طريق زيادة تحفيز NMDA وتأثيره على آليات استقرار الكالسيوم داخل الخلايا.

تتم الحفاظ على مستويات الكالسيوم الحر داخل الخلايا بتركيزات منخفضة جدا مقارنة بمستوياته خارج الخلية. وهذا يؤدي إلى ارتفاع مفرط في مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، مما يتسبب في عدد من العمليات المدمرة للخلايا، تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا بواسطة عملية تعرف بـ `موت الخلايا المبرمج`. ويمكن أن تؤدي التشوهات في مستويات الكالسيوم إلى تنشيط الإنزيمات التي تعطل سلامة ووظيفة الحمض النووي وأغشية الخلايا والأعضاء التي توجد داخل الخلايا، وخاصة الميتوكوندريا.

ويمكن أن يؤدي الكالسيوم إلى تورم الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق أنواع من الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتوقف إنتاج الطاقة الخلوية (أي توليد ATP)، وعلى الرغم من أن هذه العمليات ضارة بحد ذاتها، إلا أنها تنتج ردود فعل إيجابية تسرع تلف الخلايا، مما يؤدي بسرعة إلى هضم الخلايا العصبية ذاتيا عن طريق تحلل البروتينات وتكوين الجذور الحرة والبيروكسيد الدهني.

أهمية مسارات وعمليات الجلوتامات

الجلوتامات هي واحدة من أهم الناقلات العصبية في الدماغ والمنشط العصبي الرئيسي ، ومن خلال ارتباطه بمستقبلات NMDA و AMPA ، يعد الغلوتامات عنصرًا رئيسيًا في الآليات الخلوية التي تدعم الذاكرة والتعلم ، وبسبب هذه الأدوار وغيرها ، فإن الغلوتامات أمر بالغ الأهمية لنمو الدماغ والأداء المعرفي.

لكن الغلوتامات تخضع أيضًا لمبدأ المعتدل : يمكن أن تكون إشارات الغلوتامات المفرطة سامة للأعصاب، وفي الظروف المثالية، يتمكن الدماغ من تنظيم كمية الإشارات المناسبة من الغلوتامات، ويتم إطلاق المبالغ المناسبة في الأماكن المناسبة لفترة زمنية مناسبة، ولكن الظروف ليست دائماً مثالية.

بما أن الطلبات يمكن أن تكون عالية في بعض الأحيان وتتجاوز قدرتنا على التكيف، فإنه يمكن لمعظمنا استخدام دعم إضافي، فالجسم والدماغ لديهما قدرات هائلة للتكيف، لكن هذه القدرات ليست لا نهائية، وتكون أكثر فعالية عندما يتم دعمها.

ومن خلال دعم نظام الجلوتاميترجيك ، فإن الهدف هو :
1-  تعزيز الاستفادة المثلى من وظائف الدماغ العامة.
يتمثل أحد أهم أهداف توفير المواردالغذائية في استخدامها حسب الحاجة من خلال المسارات الأساسية، التي تعتمد على قدرات الدماغ على اللدونة المشبكية، والقدرة على تكييف وتقوية الدوائر والشبكات العصبية استجابة للمتطلبات المعرفية.