ماهو الالتهام الذاتي
عملية الالتهام الذاتي هي عملية هامة يقوم بها الجسم بشكل ذاتي لتحقيق التوازن بين مصادر الطاقة في الأوقات الحرجة خلال التنمية وتلبية احتياجات المغذيات، كما أن الالتهام الذاتي يقوم بدور إزالة البروتينات المضللة أو المجمعة وتنظيف الأجزاء التالفة داخل الخلية، مثل الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية والبيروكسيسومات، والتخلص من مسببات الأمراض داخل الخلايا.
وبالتالي ، يُنظر إلى الالتهام الذاتي بشكل عام على أنه آلية للبقاء ، على الرغم من أن تحريره مرتبط بموت الخلية غير الاستماتي. يمكن أن يكون الالتهام الذاتي إما غير انتقائي أو انتقائي في إزالة عضيات محددة ، الريبوسومات ومجموعات البروتين ، على الرغم من أن الآليات التي تنظم جوانب الالتهام الذاتي الانتقائي لم يتم وضعها بشكل كامل. بالإضافة إلى القضاء على الركام داخل الخلايا والتلف.
ما هو الالتهام الذاتي
مصطلح “البلعمة الذاتية” مشتق من المعنى اليوناني “أكل الذات” وصاغه كريستيان دي دوف لأول مرة منذ أكثر من 40 عامًا، واستند بشكل كبير على التحلل الملحوظ فيالميتوكوندريا والهياكل الأخرى داخل الخلايا داخل جسيمات كبد الجرذ مع هرمون البنكرياس الجلوكاجون.
لا يزال آلية الالتهام الذاتي التي يسببها الجلوكاجون في الكبد غير مفهومة تمامًا على المستوى الجزيئي، ومع ذلك، يتطلب تنشيط البروتين كيناز-أ الذي يتميز بخصوصية عالية للأنسجة
على الرغم من أن أهمية الالتهام الذاتي معترف بها جيدا في أنظمة الثدييات، إلا أن العديد من التجارب الميكانيكية لتحديد كيفية تنظيم وتنفيذ الالتهام الذاتي على المستوى الجزيئي تمت في الخميرة (Saccharomyces cerevisiae) .
حاليًا ، تم تحديد 32 جينًا مختلفًا مرتبطًا بالبلعمة الذاتية (Atg) من خلال الفحص الجيني في الخميرة ، وإلى حد كبير ، يتم حفظ العديد من هذه الجينات في قالب الوحل والنباتات والديدان والذباب والثدييات ، مما يؤكد على أهمية عملية البلعمة الذاتية في الاستجابات إلى المجاعة عبر السلالة.
أنواع الالتهام الذاتي
هناك ثلاثة أنواع محددة من الالتهام الذاتي:
- البلعمة الكلية
- البلعمة الدقيقة
- تعمل البلعمة الذاتية بواسطة المرافق على تعزيز التحلل البروتيني لمكونات الخلايا الخلوية في الليزوزوم.
يتم تحميل الليزوزوم بحمولة سيتوبلازمية من خلال وسيط الحويصلة المزدوجة المرتبطة بالغشاء، والذي يسمى الجسيم الذاتي الذي يندمج مع الليزوزوم ليشكل جسماً ذاتياً، ويتم ذلك بواسطة البلعمة الذاتية الكبيرة.
على عكس البلعمة الدقيقة، يتم امتصاص المكونات الخلوية مباشرة من قبل الليزوزوم نفسه من خلال غشاء الليزوزوم، ويمكن للالتهام الذاتي الكلي والجزئي ابتلاع الهياكل الكبيرة باستخدام آليات انتقائية وغير انتقائية.
في عملية البلعمة الذاتية، يتم نقل البروتينات المستهدفة عبر الغشاء الليزوزومي في تجمع يحتوي على بروتينات الكبرون، مثل Hsc-70، التي يتم التعرف عليها بواسطة مستقبل الغشاء الليزوزومي المرتبط بروتين الغشاء 2A (LAMP-2A). هذا يؤدي إلى كشفها وتدهورها. نظرا للانتباه المتزايد لدور البلعمة الكلية في المرض، تركز هذه المراجعة على الجوانب الجزيئية والخلوية للالتهام الكلي، المعروف أيضا باسم `الالتهام الذاتي`، وكيفية تنظيمها في الظروف الصحية والمرضية على حد سواء.
آلية البلعمة الذاتية
تبدأ البلعمة الذاتية بغشاء عزل ، يُعرف أيضًا باسم phagophore يُشتق على الأرجح من طبقة ثنائية دهنية تساهم بها الشبكة الإندوبلازمية (ER) و / أو trans-Golgi و endosomes. وعلى الرغم من أن أصل phagophore في خلايا الثدييات هو أمر مثير للجدل. هذا الفاجوفور يتسع ليشمل البضائع داخل الخلايا ، مثل الركام البروتيني ، العضيات والريبوسومات ، وبالتالي يعزل البضائع في غشاء ذاتي مزدوج الغشاء.
ينضج المريء الذاتي المحمل من خلال الاندماج مع الليزوزوم ، مما يعزز تدهور محتويات المريء الجسمي بواسطة بروتياز حمض الليزوزومال. تقوم تصاريح الليزوزومات وناقلاتها بتصدير الأحماض الأمينية ومنتجات ثانوية أخرى من التحلل إلى السيتوبلازم ، حيث يمكن إعادة استخدامها لبناء الجزيئات الكبيرة والتمثيل الغذائي.
وبالتالي، يمكن اعتبار الالتهام الذاتي على أنه “مصنع إعادة تدوير” داخل الخلية، حيث يساعد على زيادة كفاءة الطاقة عن طريق إنتاج ATP ويساعد أيضًا في التحكم في الأضرار عن طريق إزالة البروتينات غير العضوية والعضيات.
مراحل البلعمة الذاتية
يتألف هذا العملية المعقدة على المستوى الجزيئي من خمس مراحل رئيسية
- تكوين phagophore
- يتضمن اقتران Atg5-Atg12 والتفاعل مع Atg16L والتعدد في الاندماج في phagophore
- يتم معالجة جزيء LC3 قبل إدخاله في غشاء phagophore الممتد
- استهداف تدهور بشكل عشوائي أو انتقائي؛
- بعد اندماج المريؤدي اندماج المريء الذاتي مع الليزوزوم إلى تحلل الجزيئات المغمورة بواسطة البروتياز الليزوزومي.
الالتهام الذاتي الانتقائي
نركز بشكل أكثر عمقا على البلعمة الذاتية الانتقائية، بناء على أهميتها في أمراض القلب والاعتلال العصبي والسرطان. كما ذكرنا سابقا، فإن p62 / SQSTM1 يتفاعل مع البروتينات والكتل المتعددة البويتيك عن طريق مجال ربط اليوبيكويتين (UBD). وهو يرتبط أيضا بـ LC3B-II من خلال المنطقة المتفاعلة LC3 (LIR)، ولكنه ينظم أيضا إشارات NF-κB من خلال تفاعله مع Traf-6 عندما يكون الالتهام الذاتي معيبا، كما هو الحال في الفئران التي تم حذف Atg بشكل مستهدف.
تم جمع الركام المتعدد الوجود والمرتبط بالكلور في الخلايا، ولوحظ أن انتقال Atg7 و p62 `ينقذ` تراكم هذه الشوائب الخلوية الغريبة. يعد p62 المكون الأساسي لأجسام مالوري في الكبد التي تتراكم في سرطان الكبد البشري. يشير البحث الحديث أيضا إلى أن مستويات عالية من p62 تلعب دورا نشطا في إطلاق إشارات NF-kB وتعزيز تكوين الأورام المرتبطة بالالتهاب.
يمتلك التراكم الكلي للخلايا دورا هاما بشكل خاص في مسببات الأمراض العصبية التنكسية، مثل الخرف والزهايمر ومرض هنتنغتون ومرض باركنسون ومرض كروتزفيلد-جاكوب/ البريون. على سبيل المثال، يتواجد تكرارات توسع polyglutamine في الصيد الطافرة (مرض هنتنغتون) وأشكال مختلفة من الـ α-synuclein (مرض باركنسون العائلي) وأشكال مختلفة من (مرض الزهايمر) تعتمد على البلعمة الذاتية لتطهيرها من الخلايا العصبية.
باستمرار ، يؤدي تعطيل الخلايا العصبية النوعية لجينات البلعمة الذاتية Atg5 و Atg7 إلى تراكم الركام داخل الخلايا والتنكس العصبي في الفئران ، هذا الارتباط الحديث نسبيًا بين الالتهام الذاتي والاعتلال العصبي دفع المهتمين بتطوير الأدوية المسببة للبلعمة الذاتية لعلاج هذه الأمراض الموهنة.
تحليل الميتوكوندريا المعتمد على البلعمة الذاتية يعد أمرًا مهمًا للحفاظ على سلامة هذه العضيات الحرجة وتقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية.
أول بروتين تم تحديده للمشاركة في البلعمة هو Uth1p، وهو بروتين خميرة مطلوب للتخلص من الميتوكوندريا عن طريق البلعمة الذاتية، ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف كيف يتفاعل Uth1 مع البلعمة الذاتية ويتوسط البلعم، ولا توجد نتائج موثوقة في الثدييات.
– تم الكشف مؤخرا أن Atg32، وهو بروتين مرتبط بالميتوكوندريا، ضروري لعملية البلع في الخميرة، حيث يتفاعل مع Atg8 و Atg11، مما يشير إلى أنه يعمل كمستقبلات الميتوكوندريا للميتوفيجي.